Veverimer，一种不被吸收的胃肠道HCl结合剂，可减少肾脏氨生成并减轻肾毒性血清肾炎

关键点：- Veverimer，一种不被吸收的胃肠道HCl结合剂，可增加碳酸氢盐生成，导致碳酸氢盐尿，从而减少肾脏氨生成。- 减少氨生成可抑制肾脏疾病诱导的替代补体途径激活。- 由于上述变化，可减少肾毒性血清注射诱导的肾损伤。背景：肾小管氨生成增加是进行性肾脏疾病的适应性反应，有助于净酸排泄。然而，过量的氨产生也可能通过激活替代补体级联反应加剧肾脏疾病进展。口服碳酸氢钠治疗可降低全身H⁺负担，限制氨产生。然而，依从性差限制了碳酸氢盐的疗效。Veverimer是口服、无钠、不被吸收的聚合物，可在胃肠道内结合H⁺。这刺激胃肠道碳酸酐酶介导的碳酸氢盐产生和全身碳酸氢盐摄取。因此，本研究的目标是测试胃肠道HCl结合是否减少肾小管氨生成、评估补体激活是否减少，并确定这些变化是否能减轻肾毒性血清（NTS）肾炎，其中补体激活可能发挥作用。方法：将正常饮食±veverimer（4.5% w/w）喂给正常小鼠约1周。评估veverimer对血浆碳酸氢盐、血液/尿液pH、尿氨排泄以及肾小管H⁺转运体NHE3密度的影响。另外的小鼠在NTS注射后喂以正常或veverimer饮食。在NTS注射后1周和/或2周测量尿蛋白、白蛋白、氨、C5b-9排泄和血浆C3a水平。还评估了肾脏组织学变化（苏木精-伊红染色；C5b-9、CD45免疫组织化学）以及选定的损伤介质/生物标志物（NGAL、IL-6、MCP-1、TGFβ1和内皮素-1 mRNA）。结果：Veverimer在正常小鼠中增加了血浆碳酸氢盐/尿液pH，减少了尿氨和NHE3。Veverimer还减少了NTS诱导的蛋白尿/白蛋白尿、尿氨和C5b-9排泄（分别减少约60%、75%和50%）。观察到NTS诱导的肾小球/肾小管间质损伤、炎症/促纤维化基因表达、肾脏C5b-9沉积显著减少，并抑制了血浆C3a水平。口服碳酸氢盐也提供了保护，表明碳酸氢盐在veverimer的有益作用中发挥作用。结论：Veverimer介导的碳酸氢盐生成可以抑制肾脏氨生成和补体激活。这些发现表明veverimer/碳酸氢盐治疗在特定补体介导的肾脏疾病中具有潜在益处。