聚苯乙烯纳米塑料通过诱导氧化应激和ERK/MAPK介导的神经元铜死亡导致小鼠认知障碍

背景：近期研究强调铜失调在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）中的重要性，从而突出了铜在神经毒性中的作用。铜死亡是一种新型的铜依赖性细胞死亡机制，但对其在环境污染物如聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）中的作用仍研究不足。虽然PS-NPs被认为通过凋亡和铁死亡等多种细胞死亡形式诱导神经毒性，但其触发神经元铜死亡的可能性尚未被研究。本研究旨在确定PS-NPs暴露是否通过铜死亡诱导神经毒性，并探索初步的分子机制，从而填补这一重要的知识空白。方法：7周龄雄性C57BL/6小鼠暴露于12.5 mg/kg的PS-NPs，并联合使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）。体外实验使用SH-SY5Y神经元细胞，暴露于0.75 mg/mL的PS-NPs，并给予铜螯合剂四硫代钼酸铵（TTM）、NAC和MAPK抑制剂PD98059干预。结果：PS-NPs暴露显著增加脑内铜积累（P < 0.05），并诱导铜死亡，其特征为脂酰化DLAT寡聚化、铜死亡调节因子（FDX1、LIAS、HSP70）失调和线粒体损伤。在小鼠模型中，PS-NPs引起神经毒性，表现为神经元丢失、尼氏体密度降低、突触可塑性受损、氧化应激标志物（GSH、SOD、Nrf2）抑制，同时激活ERK-MAPK通路，最终导致学习和记忆缺陷。NAC治疗缓解了这些不良效应。在SH-SY5Y细胞中，PS-NPs暴露导致细胞活力降低（p < 0.01），TTM可缓解该效应。此外，NAC和PD98059可逆转升高的铜水平、铜死亡标志物和线粒体异常（p < 0.05）。结论：本研究提供初步证据表明PS-NPs可能通过氧化应激介导的ERK-MAPK通路激活诱导神经元铜死亡，从而导致小鼠认知功能障碍。这些发现为PS-NPs神经毒性的潜在机制提供了见解，并突出了可能的治疗靶点，如铜螯合或MAPK抑制，以减轻纳米塑料暴露相关的神经风险，但需在人类相关模型中进一步验证。