iSH2结构域中的体细胞PIK3R1突变对PI3Kα抑制敏感。

最近在过度生长综合征和复杂性血管畸形患者中发现了PIK3R1突变。PIK3R1编码p85α，其作为脂质激酶PI3Kα的调节亚基。PIK3R1突变导致AKT/mTOR通路过度激活。目前，尚未有专门针对PIK3R1突变患者的获批治疗方法，医疗护理主要集中于症状管理。在本研究中，我们确定了三名患者，包括两名儿童，他们患有影响iSH2结构域的嵌合体细胞PIK3R1突变，并伴有严重的相关症状，且雷帕霉素治疗无效。我们进行了体外实验以研究这些突变的影响，包括在一名患者中观察到的顺式双PIK3R1突变。我们的研究结果显示，iSH2结构域中的p85α突变体对alpelisib（一种PI3Kα药理学抑制剂）敏感。基于这些发现，我们获得授权对全部三名患者使用alpelisib。用药后，患者迅速出现临床改善，疼痛、疲劳和炎症发作得到减轻。磁共振成像显示，在alpelisib治疗十二个月后，血管畸形体积平均减少22.67%。研究期间未报告与药物相关的不良事件。总之，本研究支持使用PI3Kα抑制作为PIK3R1相关异常患者有前景的治疗方法。