Parabacteroides distasonis 促进肿瘤相关巨噬细胞分泌 CXCL9 并增强 CD8+T 细胞活性，从而触发非小细胞肺癌小鼠抗 PD-1 治疗的抗肿瘤免疫

背景: Parabacteroides distasonis (P. distasonis) 可调节炎症标志物，促进肠道屏障完整性，并阻断结肠肿瘤形成。然而，P. distasonis 对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的调节作用仍不清楚。本研究旨在探讨 P. distasonis 对 NSCLC 的调节作用及其对肿瘤免疫的影响。方法: 我们首先建立了 Lewis 肺癌小鼠模型，并给予 P. distasonis 和腹腔注射抗小鼠 PD-1 单克隆抗体，以评估 P. distasonis 对肿瘤免疫和小鼠肠道屏障的影响。然后，我们探讨了 P. distasonis 对 CD8+T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 介导的 CXCL9 分泌的影响。我们使用 TLR1/2 复合物抑制剂 CPT22 评估其对巨噬细胞活化的影响。最后，我们在体内探讨了 P. distasonis 对 CD8+T 细胞和 TAM 分泌的 CXCL9 的影响。结果: 在体内，P. distasonis 增强了抗 PD-1 在 NSCLC 小鼠中的抗肿瘤作用，改善了肠道屏障完整性，募集了巨噬细胞，并促进了 M1 极化。在体外，与 Control 组相比，PdMb 组 BMDM 中 CD86 和 iNOS 水平升高，CD206 和 Arg1 水平降低。额外 CPT22 预处理后，BMDM 中 CD86 和 iNOS 水平降低，CD206 和 Arg1 水平升高。与 PBS 组相比，P. distasonis 组肿瘤组织中 CD8+T 细胞比例更高，CD8+T 细胞中 GZMB 和 IFN-γ 阳性比例增加。此外，与 Control 组相比，PdMb 组 CD8+T 细胞中 GZMB+T 和 IFN-γ+T 细胞比例升高，CD8+T 细胞上清液中 IFN-γ、TNF-α、穿孔素和 GZMB 的分泌增加。此外，与 PBS 组相比，P. distasonis 组肿瘤组织中 CXCL9+F4/80+ 巨噬细胞的比例更高。与 Control 组相比，PdMb 组 BMDM 中 CXCL9 蛋白水平和 BMDM 上清液中 CXCL9 分泌水平均升高。最后，在体内，P. distasonis 通过巨噬细胞分泌 CXCL9 增强了 CD8+T 细胞活性。结论: P. distasonis 促进了 TAM 分泌 CXCL9，并增强了 CD8+T 细胞活性，从而在 NSCLC 小鼠中触发抗 PD-1 治疗的抗肿瘤免疫。