在CLN1疾病模型中，缺陷的顺行性蛋白运输导致内质网应激

溶酶体贮积症（LSDs）包括70种遗传性代谢疾病，其中大多数以神经退行性变为毁灭性表现。CLN1病是一种致命的神经退行性LSD，由编码棕榈酰蛋白硫酯酶-1（PPT1）的CLN1基因失活突变引起。S-棕榈酰化是一种通过饱和脂肪酸（通常为棕榈酸）进行的可逆翻译后修饰，促进许多蛋白质（尤其是脑内）的内体运输。棕榈酰转移酶（称为ZDHHCs）催化S-棕榈酰化，而去棕榈酰化由棕榈酰蛋白硫酯酶（PPTs）介导。我们先前报道过，在模拟人类CLN1疾病的Cln1−/−小鼠中，内质网（ER）应激导致未折叠蛋白反应（UPR），从而促进神经退行性变。然而，ER应激的机制一直不清楚。顺行性（ER到高尔基体）蛋白运输由COPII（外壳蛋白复合物II）囊泡介导，而逆行运输（高尔基体到ER）由COPI囊泡介导。我们假设，在Cln1−/−小鼠中，异常的顺行性蛋白运输导致蛋白质在ER中滞留，进而引起ER应激。我们发现，与WT同窝小鼠相比，Cln1−/−小鼠皮层组织的ER组分中五种COPII囊泡相关蛋白（即Sar1、Sec23、Sec24、Sec13和Sec31）的水平显著升高。值得注意的是，除Sec13外，所有COPII蛋白均发生S-棕榈酰化。此外，Batten病蛋白CLN8需要动态S-棕榈酰化（棕榈酰化-去棕榈酰化）才能进行ER-高尔基体运输。有趣的是，Cln1−/−小鼠中的Ppt1缺陷损害了Cln8蛋白以及若干其他COPII相关蛋白的ER-高尔基体运输。我们提出，顺行性运输受损导致蛋白质在ER中过量积累，引起ER应激和UPR，从而促进CLN1病的神经退行性变。