Mcl-1下调通过促进巨噬细胞极化增强BCG治疗膀胱癌的疗效

背景：卡介苗（BCG）是膀胱癌术后灌注治疗的主要方法。髓系细胞白血病基因-1（Mcl-1）与恶性肿瘤的发展密切相关。我们课题组前期研究表明，使用shRNA下调Mcl-1可增强BCG治疗膀胱癌的疗效。本研究旨在探讨Mcl-1下调联合BCG治疗对膀胱癌、巨噬细胞极化的影响及其作用机制，以期减少膀胱癌的复发和转移。方法：分析GSE190529数据集，筛选差异基因进行富集分析。然后采用WGCNA算法识别与Mcl-1基因密切相关的基因模块。将这些模块与差异基因的交集基因进行GO和KEGG通路富集分析，以揭示关键信号通路。体外实验将Raw264.7巨噬细胞与MB49细胞共培养以建立肿瘤微环境模型，体内实验采用MNU诱导的大鼠膀胱癌模型。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、Western blot、免疫荧光、HE染色等多种方法评估巨噬细胞极化及与ASK1/MKK7/JNK/cJUN信号通路相关蛋白的表达。结果：生物信息学分析表明，Mcl-1在BCG治疗膀胱癌中的作用机制可能与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路有关。体内外实验均表明，BCG治疗联合Mcl-1shRNA干预可导致M1标志物（TNF-α、CD86、INOS）表达升高，M2标志物（IL-10、CD206、Arg-1）表达降低。此外，P-ASK1、P-MKK7、P-JNK、P-cJUN和CX43的蛋白水平显著增加，膀胱癌细胞凋亡率显著升高，增殖、迁移和侵袭能力减弱。使用JNK信号通路抑制剂SP600125可逆转这些标志物的表达。结论：下调Mcl-1通过激活ASK1/MKK7/JNK信号通路促进巨噬细胞向M1型极化，增强细胞间通讯，提高BCG治疗膀胱癌的疗效。