Rspo3介导的肝脏代谢分区调控小鼠全身葡萄糖代谢和体重

肝脏的独特结构由肝小叶组成，将肝脏的代谢特征划分为两个不同的区域，即中央静脉周围区和门静脉周围区，其空间特征被广泛定义为代谢分区。R-spondin3（Rspo3）是一种促进Wnt信号通路的生物活性蛋白，调节肝脏中央静脉周围的代谢特征。然而，由Rspo3/Wnt信号通路调控的肝脏代谢分区对全身代谢稳态的功能影响仍知之甚少。在本研究中，我们利用小鼠模型分析了Rspo3在肝脏中的局部功能以及肝脏Rspo3对全身其他器官的远程作用。Rspo3表达分析显示，Rspo3的表达模式在小鼠肝脏中受到时空调控，其定位于中央静脉周围区，并在进食后汇聚，而这些过程的动态变化在肥胖中受到干扰。我们发现，病毒介导的肥胖小鼠肝组织中Rspo3诱导可改善胰岛素抵抗，并通过恢复减弱的器官胰岛素敏感性、减少脂肪组织增大和逆转过度刺激的适应性产热来防止体重增加。肝脏迷走神经的切除抑制了这些源自肝脏Rspo3诱导对脂肪组织和骨骼肌的远程效应，表明信号通过由传入迷走神经和传出交感神经组成的神经元通讯进行传导。此外，上调肌肉脂质利用的非神经元器官间通讯部分负责改善肥胖中的脂肪肝发展和骨骼肌质量下降。相反，通过Cre-LoxP介导的重组系统抑制肝脏Rspo3会因葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗而加重糖尿病，促进脂肪肝发展并降低骨骼肌质量，导致肥胖。总之，我们的研究结果表明，通过新发现的器官间通讯机制调节肝脏Rspo3有助于维持全身葡萄糖代谢和身体组成。