MAPK4通过促进IRF4-SHIP1信号通路抑制类风湿关节炎中B细胞的早期异常激活

B淋巴细胞参与类风湿关节炎（RA）的发病机制已得到公认，其早期异常激活是关键因素。然而，RA中这种异常激活的机制仍不完全清楚。在本研究中，我们发现在RA患者和胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中，MAPK4的表达显著降低，这与B细胞激活紊乱相关。利用MAPK4基因敲除（KO）小鼠，我们证明MAPK4以细胞内在方式促进边缘区（MZ）B细胞的分化。KO小鼠中MAPK4的缺失增强了近端BCR信号传导并激活PI3K-AKT-mTOR通路，导致B细胞增殖增强。值得注意的是，来自MAPK4 KO小鼠的B细胞产生显著更高水平的IL-6，这是RA中一种关键的促炎细胞因子。此外，MAPK4 KO小鼠表现出T细胞非依赖性体液免疫应答受损。机制上，MAPK4通过激活IRF4-SHIP1通路抑制B细胞中PI3K信号通路的激活。用MAPK4激动剂Vacquinol-1处理可增强WT小鼠中MZ B细胞的分化，并减少CIA小鼠模型中的IL-6分泌。总之，本研究揭示了MAPK4在调节B细胞功能中的多种作用，并为开发RA及相关自身免疫疾病的治疗策略提供了潜在意义。