骨骼祖细胞LRP1缺乏导致严重的持续性骨骼缺陷并伴随Wnt通路失调

低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是一种多功能的内吞受体，其功能障碍与发育性髋关节发育不良、骨质疏松症和骨关节炎有关。我们的工作解决了这些骨骼病理如何出现的关键问题。在此，我们展示了LRP1在小鼠胚胎期E10.5及以后的骨骼祖细胞中丰富表达，尤其是在软骨膜中，这是围绕发育中肢体的干细胞层，对骨形成至关重要。这些干细胞中Lrp1缺陷导致关节融合、软骨/骨模板畸形以及初级骨化明显延迟或缺失。这些异常类似于与Wnt信号通路相关的表型，导致严重和持续的骨骼缺陷，包括髋关节和髌骨的严重缺陷，以及明显变形和低密度的长骨，导致侏儒症和活动能力受损。在机制上，我们展示了LRP1调控核心的非经典Wnt/平面细胞极性（PCP）成分，这可能解释长骨的畸形。LRP1直接结合Wnt5a，促进其细胞结合和内吞降解及再循环。在发育中的肢体中，LRP1与Wnt5a部分共定位，其缺陷改变了Wnt5a和Vangl2的丰度和分布。最后，使用非洲爪蟾作为模型系统，我们展示了LRP1在Wnt/PCP信号传导中的调控作用。我们提出，在骨骼祖细胞中，LRP1通过调控Wnt信号传导在多个骨骼和关节的形成和成熟中发挥关键作用，为形态发生的基本过程和骨骼病理的出现提供了新的见解。