骨骼肌去负荷中的纤维-脂肪生成祖细胞：代谢与功能损伤

背景：骨骼肌驻留的纤维-脂肪生成祖细胞（FAPs）通过为肌肉干细胞提供支持作用来控制骨骼肌再生。已有研究表明多种病理条件下FAPs特性发生改变，但健康骨骼肌暂时性功能去负荷对FAPs的影响研究较少。本研究旨在探讨骨骼肌废用如何影响FAPs的功能和代谢。方法：采用后肢悬吊（HS）大鼠模型研究肌肉对使用减少的反应。从功能正常的比目鱼肌（Contr）以及功能去负荷7天和14天（HS7和HS14）后纯化FAPs。FAPs在体外扩增，并检测：免疫表型；体外扩增速率和迁移活性；体外成脂分化能力；代谢变化。通过FAPs条件培养基对C2C12成肌细胞迁移和肌生成的影响来评估FAPs与肌肉干细胞之间的串话。为揭示去负荷诱导的FAPs功能改变的分子机制，进行了转录组分析。结果：从Contr和HS肌肉中分离的FAPs表现出MSC细胞表型。功能去负荷改变了FAPs的体外扩增速率和迁移能力。所有FAPs样本均表现出体外成脂分化能力，但HS FAPs形成的脂滴体积更小，转录组分析显示脂肪酸代谢和PPAR信号通路受到抑制。骨骼肌去负荷导致FAPs代谢重编程：在HS7和HS14样本中均检测到备用呼吸能力降低、OCR/ECAR比值降低，表明耗氧量减少、底物氧化潜力降低以及向糖酵解代谢转变。此外，用FAPs条件培养基处理的C2C12培养物显示出不同的变化：HS7 FAPs来源的旁分泌因子支持成肌细胞融合，而HS14来源的培养基刺激C2C12成肌细胞增殖；转录组分析检测到细胞因子表达增加支持了这些观察结果。结论：本研究结果表明，骨骼肌功能去负荷以时间依赖方式影响FAPs的特性：在萎缩的骨骼肌中，FAPs充当调节信号的传感器，可能刺激代谢和转录重编程，以在去负荷期间和康复过程中维持骨骼肌稳态相关的FAPs特性。