GRIM-19介导的线粒体STAT3诱导通过抑制纤维化和Th2/Th17细胞缓解系统性硬化症

与维A酸-干扰素诱导的死亡相关的基因-19（GRIM-19）蛋白是一种细胞死亡调节蛋白的调节因子，可抑制STAT3，而STAT3是产生白细胞介素（IL）-17的T（Th17）细胞的关键转录因子，也是系统性硬化症（SSc）中细胞外基质积累的关键整合因子。该蛋白也是线粒体复合物I的一个组分，它直接结合STAT3，并通过线粒体输入蛋白Tom20将STAT3招募到线粒体。本研究使用SSc小鼠模型研究了GRIM19在SSc发展中的作用及其与STAT3的关系。我们观察到在博来霉素诱导的SSc小鼠的病变皮肤中，GRIM-19水平降低，且与STAT3水平呈负相关。过表达GRIM-19可降低SSc小鼠的皮肤厚度、纤维化以及Th2和Th17细胞的频率。线粒体自噬功能障碍促进了缺乏PINK1（一种线粒体自噬诱导剂）的小鼠的纤维化。在体外系统中，过表达GRIM-19增加了线粒体STAT3（mitoSTAT3）的水平，诱导线粒体自噬，并减轻了纤维化进展。过表达mitoSTAT3通过减少纤维化阻碍了博来霉素诱导的SSc的发展。这些结果表明，GRIM-19通过增加线粒体自噬是缓解SSc发展的有效治疗靶点。