巨噬细胞中TP信号缺失通过减少修复性巨噬细胞积聚和HGF产生延缓APAP诱导肝损伤后的肝脏修复

背景：对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤是急性肝衰竭最常见的原因。巨噬细胞是APAP诱导肝损伤后肝脏修复的关键角色。血栓素A2（TXA2）及其受体血栓素前列腺素（TP）受体已被证明参与组织修复。然而，TP信号是否通过影响巨噬细胞功能在APAP肝毒性后的肝脏修复中发挥作用仍不清楚。方法：雄性TP敲除（TP−/−）和C57BL/6野生型（WT）小鼠给予APAP（300 mg/kg）。此外，巨噬细胞特异性TP敲除（TP△mac）和对照WT小鼠给予APAP。我们研究了APAP处理小鼠的肝脏炎症、肝脏修复和巨噬细胞积聚的变化。结果：与WT小鼠相比，TP−/−小鼠表现出更严重的肝损伤，表现为丙氨酸转氨酶（ALT）水平和坏死区域增加，以及肝脏修复延迟，表现为增殖细胞核抗原（PCNA）表达降低。巨噬细胞清除加剧了APAP诱导的肝损伤并损害肝脏修复。将TP缺陷的骨髓（BM）细胞移植到WT或TP−/−小鼠中加重了APAP肝毒性，并抑制巨噬细胞积聚，而将WT-BM细胞移植到WT或TP−/−小鼠中减轻了APAP诱导的肝损伤并促进巨噬细胞在损伤区域积聚。巨噬细胞特异性TP−/−小鼠加剧肝损伤并延迟肝脏修复，这与促炎巨噬细胞增加和修复性巨噬细胞及肝细胞生长因子（HGF）表达减少有关。体外，TP信号促进巨噬细胞向修复表型极化。将来自对照小鼠的培养BM来源巨噬细胞转移到巨噬细胞特异性TP−/−小鼠中减轻了APAP诱导的肝损伤并促进肝脏修复。HGF治疗减轻了APAP诱导的炎症并促进APAP诱导肝损伤后的肝脏修复。结论：巨噬细胞中TP信号的缺失延缓了APAP诱导肝损伤后的肝脏修复，这与修复性巨噬细胞和肝营养因子HGF的积聚减少有关。巨噬细胞中TP信号的特异性激活可能是APAP肝毒性后肝脏修复和再生的潜在治疗靶点。