删除血管周围基质中的转录因子EBF1破坏骨骼稳态并引发骨髓微环境过早老化

早期B细胞因子1（EBF1）是骨髓内多种基质细胞谱系表达的一种转录因子。虽然几个研究小组已证明，Ebf1缺陷细胞的培养物在体外向成骨细胞或脂肪形成谱系分化能力受损，但在体内，EBF1缺失对骨骼发育的影响却微不足道。在本研究中，我们使用Prx-cre驱动的Ebf1缺失来消除骨骼整个间充质谱系中的EBF1，以解决这一差异。我们在此报告，EBF1主要在间充质干细胞和祖细胞（MSPC）-Adipo、MSPC-Osteo和早期间充质祖细胞中表达，并且EBF1的缺失对成年期骨骼的维持产生多种后果。来自Prx-cre;Ebf1fl/fl骨骼的基质具有受损的成骨分化能力、年龄依赖性的CFU-F丢失，以及伴随Ebf1缺失的衰老增加。3个月后新骨形成减少，并导致骨环境静止，成骨细胞减少，同时破骨细胞介导的骨重塑减少。因此，骨骼在较年轻时延展性降低，EBF1缺失显著损害骨折修复。血管周围群体中EBF1的破坏也重排了这些骨骼内的血管网络，并破坏了关键造血微环境的细胞因子信号，导致贫血、B细胞减少和骨髓造血谱系的髓系偏移。在机制上，我们在Ebf1缺陷的祖细胞中观察到BMP信号破坏，SMAD1磷酸化减少，并且MSPC-Adipo细胞分泌可溶性BMP抑制剂Gremlin升高。Ebf1缺陷的祖细胞还表现出糖皮质激素受体表达的翻译后抑制。总之，这些结果表明EBF1信号对于间充质祖细胞的动员以维持成年骨骼是必需的，并且EBF1在早期间充质谱系中的主要作用是促进这些血管周围细胞的增殖和分化，以维持健康的组织。