嘌呤补救合成促进H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的治疗抵抗

背景：弥漫性中线胶质瘤（DMG），包括弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG），是一种致命的脑癌。这些肿瘤通常携带组蛋白H3上的驱动突变，将赖氨酸27转变为甲硫氨酸（H3K27M）。DMG-H3K27M的特征是代谢改变和对标准治疗放疗（RT）的耐药性，但H3K27M如何介导放射的代谢反应以及随之而来的治疗耐药性尚不确定。方法：我们对照射和未处理的H3K27M同基因DMG细胞系进行了代谢组学分析，观察到H3K27M特异的嘌呤合成通路富集。我们分析了公开患者数据和我们的模型中嘌呤合成酶的表达，使用稳定同位素示踪量化了嘌呤合成，并表征了体外和体内对从头合成和补救合成嘌呤合成抑制联合放疗的反应。结果：DMG-H3K27M细胞以H3K27M特异的方式激活嘌呤代谢。在无基因毒性处理的情况下，表达H3K27M的细胞具有更高的从头合成相对活性和明显较低的嘌呤补救活性，通过嘌呤合成中关键代谢物的稳定同位素示踪以及次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）（嘌呤补救进入IMP和GMP的限速酶）的较低表达得以证明。抑制从头鸟苷酸合成在体外和体内使DMG-H3K27M细胞放射增敏。照射的H3K27M细胞上调了HGPRT表达和次黄嘌呤衍生的鸟苷酸补救，但保持了高水平的鸟嘌呤衍生补救。外源性鸟嘌呤补充降低了联合放疗和从头嘌呤合成抑制处理的细胞的放射增敏。沉默HGPRT联合放疗显著抑制了体内DMG-H3K27M肿瘤的生长。结论：我们的结果表明DMG-H3K27M细胞依赖于高活性的嘌呤合成，包括从头合成和补救合成途径。然而，将游离嘌呤碱基高效补救为成熟鸟苷酸可以绕过从头合成途径的抑制。我们得出结论，抑制嘌呤补救可能是克服DMG-H3K27M肿瘤治疗耐药性的有前景的策略。