IL6/脂联素/HMGB1反馈环介导心肌梗死后的脂肪细胞-巨噬细胞串扰与M2极化

背景：边界区的差异导致梗死后不同的预后，如左心室室壁瘤（LVA）和心肌梗死（MI）。LVA通常在MI发作后24小时内形成，并可能引起心脏破裂；然而，LVA手术最好在MI后3个月进行。很少有研究探讨LVA模型、LVA与MI的边界区差异以及边界区的机制。方法：使用了LVA、MI和SHAM小鼠模型。进行了超声心动图、Masson三色染色和免疫荧光染色，并对边界区进行了RNA测序。使用脂肪细胞条件培养基处理的缺氧巨噬细胞系和LVA与MI小鼠模型，以确定核心基因脂联素（ADPN）对巨噬细胞的作用。进行了定量聚合酶链反应（qPCR）、Western blot分析、透射电子显微镜和染色质免疫沉淀（ChIP）实验以阐明边界区的机制。收集人心外膜下脂肪组织和血液样本以验证ADPN的作用。结果：构建了一种新颖、简单、一致且低成本的LVA小鼠模型。与MI相比，LVA导致收缩功能更大幅度下降，原因是边界区壁厚减少和水肿。ADPN通过增加梗死后巨噬细胞浸润来阻止心脏水肿并促进淋巴管生成。脂肪细胞来源的ADPN通过ADPN/AdipoR2/HMGB1轴促进M2极化和维持线粒体质量。机制上，ADPN阻止巨噬细胞HMGB1炎症并减少白细胞介素-6（IL6）和HMGB1的分泌。IL6和HMGB1的分泌通过STAT3和共转录因子YAP在脂肪细胞中增加ADPN表达。基于ChIP和Dual-Glo荧光素酶实验，STAT3通过结合其启动子促进脂肪细胞中ADPN转录。在体内，ADPN促进淋巴管生成并减少MI后的心肌损伤。这些表型通过巨噬细胞耗竭或巨噬细胞中HMGB1敲低而得以逆转。补充过表达STAT3的脂肪细胞减少了胶原沉积，增加了淋巴管生成，并减轻了心肌损伤。然而，这些效应在巨噬细胞中HMGB1敲低后得以逆转。总体而言，IL6/ADPN/HMGB1轴在人心外膜下组织和血液样本中得到验证。该轴可作为需要冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗的超重MI患者的独立因素。结论：边界区脂肪细胞和巨噬细胞之间的IL6/ADPN/HMGB1环有助于梗死后不同的临床结局。因此，靶向IL6/ADPN/HMGB1环可能是梗死后心脏淋巴调节和减少细胞衰老的新型治疗方法。