迷走神经刺激通过α7nAChR依赖性抑制小胶质细胞NLRP3炎性小体作为缺血性卒中有前景的神经保护策略

缺血性卒中是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因，其管理需要紧急关注。既往研究表明，迷走神经刺激（VNS）通过抑制神经炎症和凋亡在缺血性卒中中发挥神经保护作用。在本研究中，我们评估了VNS干预缺血性卒中的时机，以及VNS诱导的神经保护的潜在机制。小鼠接受60分钟短暂大脑中动脉闭塞（tMCAO）。暴露颈段左侧迷走神经，并连接至低频电刺激器的电极。在tMCAO前、中和后分别给予迷走神经刺激（VNS）（Pre-VNS、Dur-VNS、Post-VNS）。再灌注24小时后评估神经功能。我们发现，三种VNS均显著保护tMCAO诱导的损伤，表现为神经功能改善和梗死体积减少。此外，Pre-VNS对缺血性损伤最为有效。我们发现tMCAO激活了脑缺血核心和半暗带区域的小胶质细胞，随后NLRP3炎性小体激活诱导神经炎症，最终触发神经元死亡。VNS处理保留了半暗带区域α7nAChR表达，抑制NLRP3炎性小体激活及随之而来的神经炎症，挽救脑神经元。使用遗传操作，包括Chrna7敲除小鼠和小胶质细胞Chrna7过表达小鼠，以及使用α7nAChR抑制剂甲基牛扁亭碱和激动剂PNU-282987的药理学干预，进一步验证了α7nAChR在缺血性卒中中小胶质细胞NLRP3炎性小体激活中的作用。总之，本研究证明了VNS作为治疗缺血性卒中的安全有效策略的潜力，并提出了一种靶向小胶质细胞NLRP3炎性小体的新方法，可能对其他炎症相关疾病具有治疗价值。