抑制Drp1-Fis1相互作用减轻异常线粒体碎片化和急性肾损伤

背景：急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床疾病，病因复杂，预后不良，目前缺乏特异有效的治疗方案。线粒体动力学功能障碍是AKI的一个显著特征，调节线粒体形态可能成为AKI的潜在治疗方法。方法：我们通过闭塞肾动脉诱导小鼠（双侧）和巴马猪（单侧）缺血再灌注损伤（IRI）。对肾近端小管细胞进行ATP耗竭和恢复（ATP-DR）以模拟体外IRI。使用肌酐和尿素氮水平评估肾功能，通过组织病理学染色评估肾结构损伤。使用免疫印迹、免疫组织化学、免疫荧光和免疫沉淀技术研究Drp1的作用。使用共聚焦显微镜评估线粒体形态。结果：肾IRI诱导显著的线粒体碎片化，伴随动力相关蛋白1（Drp1）转位至线粒体和Drp1在Ser616位点的磷酸化在早期阶段（再灌注后30分钟）发生，此时肾脏无明显结构损伤。使用Drp1抑制剂P110显著改善肾功能和结构损伤。P110减少Drp1线粒体转位，破坏Drp1与Fis1的相互作用，而不影响Drp1与其他线粒体受体如MFF和Mid51的结合。高剂量给药无明显毒副作用。此外，ATP-DR诱导肾小管细胞线粒体分裂，伴随线粒体膜电位降低和促凋亡蛋白Bax转位增加。该过程促进dsDNA释放，触发cGAS-STING通路激活并促进炎症。P110减弱线粒体分裂，抑制Bax线粒体转位，阻止dsDNA释放，并减少cGAS-STING通路激活。此外，P110的这些保护作用也在巴马猪肾IRI模型和小鼠叶酸诱导的肾病中得到观察。结论：由Drp1介导的线粒体动力学功能障碍有助于肾IRI。Drp1的特异性抑制剂P110在AKI的体内和体外模型中均显示出保护作用。