TRAIL受体与磷酸酶SHP-1的关联通过失活Lck抑制T细胞受体信号传导和T细胞活化

背景：T细胞受体（TCR）信号传导和T细胞活化受到守门蛋白的严格调控，以维持免疫耐受并避免自身免疫。TRAIL受体（TRAIL-R）是TNF家族死亡受体，传导凋亡信号以诱导细胞死亡。最近的研究表明，TRAIL-R通过直接抑制T细胞活化而不诱导凋亡来调节T细胞介导的免疫反应；然而，调节T细胞活化的独特信号通路仍不清楚。在本研究中，我们筛选了T细胞内TRAIL-R结合蛋白，以探索TRAIL-R直接抑制T细胞活化的新信号通路。方法：使用全转录组RNA测序鉴定与T细胞活化过程中TRAIL-R信号传导相关的基因表达特征。使用质谱法的高通量筛选鉴定T细胞内新的TRAIL-R结合蛋白。进行免疫共沉淀、脂筏分离和共聚焦显微镜分析以验证TRAIL-R与鉴定的结合蛋白在T细胞内的关联。结果：TRAIL参与下调TCR信号通路中的基因特征，并显著抑制TCR近端酪氨酸激酶的磷酸化，而不诱导细胞死亡。使用基于质谱的高通量蛋白质组学分析，酪氨酸磷酸酶SHP-1被鉴定为T细胞内主要的TRAIL-R结合蛋白。此外，在活化的T细胞中，Lck与TRAIL-R/SHP-1复合物免疫共沉淀。TRAIL参与显著抑制Lck（Y394）的磷酸化，并抑制Lck募集到活化T细胞的脂筏中，导致近端TCR信号传导中断和随后的T细胞活化。结论：TRAIL-R与磷酸酶SHP-1结合，并通过失活Lck传导独特且不同的免疫守门信号以抑制TCR信号传导和T细胞活化。因此，我们的结果将TRAIL-R定义为一类新的免疫检查点受体，用于抑制T细胞活化，TRAIL-R/SHP-1轴可作为免疫介导疾病的潜在治疗靶点。