利伐沙班，一种凝血因子Xa的直接抑制剂，通过调节PAR-2和TGF-β1信号通路减轻大鼠不良心脏重构

背景：凝血因子Xa（FXa）不仅在凝血级联反应中发挥积极作用，还通过蛋白酶激活受体（PARs）发挥非止血信号作用。本研究旨在探讨FXa抑制剂利伐沙班（RIV）是否减轻心肌梗死（MI）大鼠的不良心脏重构，并确定其潜在的分子机制。方法：通过永久结扎左前降支冠状动脉建立八周龄雄性Wistar大鼠MI模型。MI大鼠随机分配接受RIV或蛋白酶激活受体2拮抗剂（PAR-2拮抗剂，FSLLRY）治疗四周。采用组织学染色、超声心动图和血流动力学评估RIV的心脏保护作用。同时，使用激动剂和抑制剂的药理学方法观察RIV在新生大鼠心脏成纤维细胞（CFs）中发挥抗纤维化作用的潜在途径。此外，进行实时PCR和western blot分析以检查相关信号通路。结果：RIV通过显著减少心肌梗死面积、改善心肌病理损伤和改善左心室（LV）重构，对MI大鼠左心室心脏功能表现出良好的保护作用。PAR-2拮抗剂FSLLRY和RIV组的类似改善表明，RIV通过改善PAR-2激活保护MI大鼠的心脏功能障碍。此外，通过将血管紧张素II（Ang II）应用于新生大鼠心脏成纤维细胞（CFs）生成了体外纤维化模型。与动物实验结果一致，RIV和FSLLRY抑制了纤维化标志物的表达，并抑制了Ang II诱导的纤维化中转化生长因子β1（TGFβ1）及其下游Smad2/3磷酸化效应物的细胞内上调，PAR-2激动剂肽（PAR-2 AP）逆转了RIV的抑制作用。结论：我们的研究结果表明，RIV减轻MI诱导的心脏重构并改善心脏功能，部分通过抑制PAR-2和TGF-β1信号通路的激活。