ST3GAL5高表达癌细胞分泌的外泌体通过建立转移前微环境促进腹膜播散

癌症的腹膜播散影响患者生存。腹膜间皮细胞（PMCs）和免疫细胞的行为影响腹膜中促进癌细胞转移的微环境的建立。在此，我们研究了乳糖神经酰胺α-2,3-唾液酸转移酶（ST3G5；也称为ST3GAL5和GM3合酶）在外泌体介导的腹膜乳斑（MSs）转移前龛中的作用。发现ST3G5高表达癌细胞分泌的外泌体（ST3G5high-cExos）含有高水平的缺氧诱导因子1-α（HIF1α），并通过巨噬细胞（MΦs）中唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素1（CD169；也称为SIGLEC1）表达增加而被摄取，从而在MSs中积累。ST3G5high-cExos诱导MΦs中的促炎细胞因子和葡萄糖代谢变化，这些MΦs与PMCs的相互作用促进PMCs的间皮-间充质转化（MMT），从而产生αSMA+肌成纤维细胞。ST3G5high-cExos还增加了MSs中免疫检查点分子的表达和T细胞耗竭，加速了向大网膜的转移。在癌细胞中敲除ST3G5后这些事件得以阻止。机制上，ST3G5high-cExos上调受体MΦs和树突状细胞（DCs）中的趋化因子，包括CC-趋化因子配体5（CCL5），通过激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）诱导MMT和免疫抑制。Maraviroc，一种C-C趋化因子受体5（CCR5）拮抗剂，阻止了ST3G5high-cExo介导的MMT、T细胞抑制和MSs中的转移。我们的结果表明ST3G5是预防cExo介导的腹膜播散的合适治疗靶点。