间充质干细胞通过调节内质网应激反应的IRE1α分支抑制上皮间质转化

背景：特发性肺纤维化（IPF）是最常见的特发性间质性肺病，由于缺乏有效的诊断方法和治疗手段，其预后较差。上皮间质转化（EMT）在IPF发病机制中起关键作用。内质网（ER）应激通过EMT介导的途径促进纤维化。间充质干细胞（MSC）移植是肺纤维化的一种有前景的治疗策略，并通过旁分泌作用改善动物模型中的肺纤维化。然而，移植的MSC发挥作用的特异性机制尚不清楚。我们先前报道了MSC通过调节ER应激和内皮间质转化减轻内皮损伤。本研究探讨了调节ER应激和EMT相关通路是否在MSC介导的IPF缓解中发挥重要作用。方法与结果：我们构建了转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的A549细胞纤维化模型。TGF-β1用于诱导A549细胞发生EMT，MSC共培养降低了EMT，表现为E-钙粘蛋白水平升高，波形蛋白水平降低。ER应激参与了TGF-β1诱导的A549细胞EMT，MSC抑制了TGF-β1上调的XBP-1s、XBP-1u和BiP的表达。抑制ER应激有助于MSC介导的A549细胞EMT改善，ER应激通路的IRE1α-XBP1分支的调节可能在这一作用中发挥重要作用。MSC移植减轻了博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化。MSC治疗降低了ER应激和EMT相关基因和蛋白质的表达，MSC治疗最明显的作用是抑制IRE1α/XBP1通路。结论：本研究表明MSC通过调节ER应激降低EMT，阻断IRE1α-XBP1通路可能在这一作用中起关键作用。本研究为MSC在IPF治疗中的应用提供了新的见解，并阐明了MSC预防肺纤维化的机制。