PARP1通过与HSP90AB1的相互作用负调控前列腺癌中BLM的转录。

背景：前列腺癌（PCa）是一种影响全球大量男性的常见恶性肿瘤。Bloom综合征蛋白（BLM）解旋酶的高表达已成为一种有前景的癌症生物标志物，与PCa的发生和进展相关。然而，PCa中BLM调控的确切分子机制仍不清楚。方法：使用免疫组化（IHC）分析人标本中BLM的表达。合成了含有BLM启动子区域的5'-生物素标记DNA探针，以拉下BLM启动子结合蛋白。使用一系列检测方法进行了功能研究，包括CCK-8、EdU掺入、克隆形成、伤口划痕、Transwell迁移、碱性彗星实验、异种移植小鼠模型和H&E染色。使用多种技术进行了机制研究，包括链霉亲和素-琼脂糖介导的DNA下拉、质谱（MS）、免疫荧光（IF）、双荧光素酶报告基因检测系统、RT-qPCR、ChIP-qPCR、免疫共沉淀（co-IP）和western blot。结果：结果显示BLM在人PCa组织中的显著上调，其过表达与PCa患者的不良预后相关。BLM表达升高与晚期临床分期（P=0.022）和Gleason分级（P=0.006）显著相关。体外实验表明，BLM敲低对细胞增殖、克隆形成、侵袭和迁移具有抑制作用。此外，PARP1（聚（ADP-核糖）聚合酶1）被确定为BLM启动子结合蛋白。进一步研究表明，PARP1的下调导致BLM启动子活性和表达增加，而PARP1的过表达则产生相反的效果。通过机制研究，我们阐明了PARP1与HSP90AB1（热休克蛋白α家族B类）之间的相互作用通过抵消PARP1对BLM的抑制作用来增强BLM的转录调控。此外，奥拉帕尼与ML216的联合治疗显示出对细胞增殖、克隆形成、侵袭和迁移的增强抑制作用。它还在体外诱导更严重的DNA损伤，并在体内对PC3异种移植肿瘤的增殖表现出优异的抑制作用。结论：本研究结果强调了BLM过表达作为PCa预后生物标志物的重要性，同时也证明了PARP1对BLM转录的负调控作用。同时靶向BLM和PARP1成为PCa治疗的有前景的治疗方法，具有潜在的临床意义。