熊去氧胆酸通过降低蛋白质合成和自噬流诱导肌少症

背景：骨骼肌产生力量和运动并维持姿势。在病理条件下，肌纤维遭受蛋白质合成/降解失衡。这一事件导致肌肉质量丢失、力量和肌肉功能下降，即所谓的肌少症综合征。最近，我们实验室在慢性胆汁淤积性肝病（CCLD）小鼠模型中描述了继发性肌少症。有趣的是，给予亲水性胆汁酸熊去氧胆酸（UDCA）是治疗胆汁淤积性肝脏改变的有效方法。然而，UDCA对骨骼肌质量和功能的影响从未被评估，可能涉及的机制也未知。方法：我们评估了UDCA在C57BL6小鼠中产生肌少症以及在C2C12肌管和分离的肌纤维中发展肌少症样表型的能力。在小鼠中，我们通过握力测试测量肌肉力量，通过生物电阻抗和特定肌肉质量测量肌量，通过跑步机测试测量身体功能。我们还检测了肌纤维直径和肌节蛋白含量。在C2C12肌管和/或分离的肌纤维中，我们测定直径和肌钙蛋白I水平以验证细胞效应。此外，为了评估可能的机制，我们检测了嘌呤霉素掺入、p70S6K和4EBP1以评估蛋白质合成，以及ULK1、LC3 I和II蛋白水平以确定自噬流。通过透射电子显微镜检测了线粒体自噬体样结构。结果：UDCA在健康小鼠中诱导肌少症，表现为力量、肌量和身体功能下降，以及肌纤维直径和肌钙蛋白I蛋白水平下降。在C2C12肌管中，我们观察到UDCA导致MHC、肌钙蛋白I、嘌呤霉素掺入和p70S6K、4EBP1磷酸化形式的减少。此外，我们检测到磷酸化ULK1水平、LC3II/LC3I比值和线粒体自噬体样结构数量的增加。这些数据表明UDCA诱导肌少症样表型，伴随蛋白质合成减少和自噬流改变。结论：我们的结果表明UDCA在小鼠中诱导肌少症，并在C2C12肌管和/或分离的肌纤维中诱导肌少症样特征，同时伴有蛋白质合成减少和自噬流改变。