携带两个NS基因亚效等位变异的努南综合征患者淋巴母细胞样细胞系中RAS通路磷酸化的变化

努南综合征（NS）是一种常染色体显性遗传的多系统疾病，以可变表达和位点异质性为特征，由RAS通路基因子集的突变引起。然而，对于20%-30%的患者无法提供分子诊断，提示NS发病机制中可能涉及更多未知基因或机制。近期，我们提出亚临床变异的双基因遗传作为两个分子诊断阴性的NS患者的替代致病模型。他们表现出RAS通路基因的亚效变异，从他们健康的父母双方共同遗传，我们假设这些变异产生累加效应。在此，我们报道了通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对上述两个三人组的永生化外周血单核细胞（PBMC）进行的磷酸化蛋白质组和蛋白质组分析。我们的结果表明，这两个无亲缘关系的患者在蛋白质丰度和磷酸化水平上表现出重叠的特征，而其父母未达到该水平。IPA软件预测RAS相关通路在两名患者中显著激活。有趣的是，在其父母中，这些通路保持不变或仅轻微激活。这些发现提示，一个亚临床变异的存在可以激活RAS通路，但低于病理阈值，而两个亚临床变异的共同存在产生的累加效应可以超过该阈值，导致NS，从而支持我们的双基因遗传假说。