MLKL信号通过CXCL10调控急性胰腺炎中的巨噬细胞极化

急性胰腺炎（AP）是一种以局部和全身炎症为特征的疾病，其发病率在全球范围内不断增加。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）、混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）和固有免疫细胞巨噬细胞已被报道参与AP的发病机制。然而，RIPK3和MLKL调节胰腺损伤的机制，以及受损的胰腺腺泡细胞与浸润性巨噬细胞在AP中的相互作用，仍然不明确。在本研究中，通过雨蛙素加脂多糖在体内诱导C57BL/6J、Ripk3-/-和Mlkl-/-小鼠的实验性胰腺炎，并分离原代胰腺腺泡细胞以揭示雨蛙素刺激下的细胞机制。结果显示，在小鼠AP模型的胰腺和雨蛙素处理的胰腺腺泡细胞中，MLKL及其磷酸化蛋白p-MLKL表达上调，且不依赖其典型上游分子Ripk3，并似乎以不依赖细胞死亡的方式发挥作用。敲除Mlkl通过减少胰腺巨噬细胞向M1表型极化而减轻小鼠AP，这种保护作用部分通过减少胰腺腺泡细胞分泌CXCL10实现，而敲除Ripk3则无此作用。在体外中和CXCL10削弱了雨蛙素处理的胰腺腺泡细胞条件培养基的促M1能力，而在体内中和CXCL10减少了小鼠胰腺巨噬细胞向M1的极化并减轻了AP的严重程度。这些发现提示，靶向MLKL-CXCL10-巨噬细胞轴可能是治疗AP的一种有前景的策略。