TRIM15与AKT/FOXO1轴及LASP1形成调控环，调节HCC细胞对TKI的敏感性

对于不适合手术切除的晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者，全身治疗被认为是标准治疗。近年来，一小部分不可切除的HCC患者受益于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），这些患者的总生存期显著延长。然而，所有应答者最终都会产生对TKI治疗的耐药性。三基序蛋白（TRIM）家族成员TRIM15作为E3连接酶介导细胞中底物的多聚泛素化。然而，TRIM15在HCC中的生物学作用仍是一个谜。在我们的研究中，我们的结果表明，经TKI处理后，TRIM15在肝癌细胞中异常上调，并且TRIM15的这种上调有助于肝癌细胞对TKI的耐药性。然后，我们证明了TKI处理后TRIM15的上调是由AKT/FOXO1轴介导的。此外，我们证明了TRIM15通过介导LASP1的K63连接的多聚泛素化诱导其核转位，通过增加AKT的磷酸化和肝癌细胞中Snail的表达来调节对TKIs的敏感性。总的来说，我们确定了细胞中一个新的AKT/FOXO1/TRIM15/LASP1环，这为克服HCC中的TKI耐药性提供了潜在的候选靶点。