PGC-1α在阿尔茨海默病异常线粒体动力学控制中的作用

新出现的证据表明，正确控制线粒体动力学为干预阿尔茨海默病（AD）进展提供了窗口。转录共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1α）已被证明可调节神经元中的线粒体生物发生。迄今为止，PGC-1α在阿尔茨海默病中的作用及其恢复线粒体功能障碍的潜在价值在很大程度上仍不清楚。在本研究中，我们探讨了PGC-1α对AD病理和神经行为功能障碍的影响及其潜在机制，特别关注线粒体动力学。与AD相关的病理沉积、神经元凋亡、异常线粒体动力学和膜电位降低相一致，6月龄APP/PS1小鼠皮层中PGC-1α表达显著降低。通过将AAV-Ppargc1α注入APP/PS1大脑的顶叶联合皮层（LPtA），我们发现PGC-1α改善了AD样行为异常，如空间参考记忆、工作记忆和感觉运动门控缺陷。值得注意的是，LPtA中过表达的PGC-1α挽救了神经元中的线粒体肿胀和损伤，可能是通过纠正线粒体分裂-融合的失衡及其异常分布。我们的发现支持了异常线粒体动力学可能是导致线粒体功能障碍和AD相关病理及认知障碍的重要机制的观点，并表明PGC-1α作为恢复线粒体动力学的创新治疗靶点具有潜在价值。