STAT6通过调控P53/SLC7A11通路抑制铁死亡并减轻急性肺损伤

令人信服的证据揭示了铁死亡在急性肺损伤（ALI）病理生理过程中的新兴作用，但其调控机制尚不清楚。在此，我们确定STAT6是ALI期间上皮细胞铁死亡的关键调节因子。首先，在由结晶二氧化硅（CS）、LPS和X射线引起的ALI小鼠模型中，STAT6的表达和活性均增加。随后，通过ferrostatin-1和deferoxamine干预证实了铁死亡在上述ALI中的贡献，生物信息学分析显示STAT6表达与铁死亡呈负相关。一致地，小鼠肺上皮特异性敲除STAT6或培养上皮细胞中敲低STAT6加剧了上述ALI中的铁死亡。而肺上皮细胞中STAT6过表达则减轻了铁死亡。机制上，SLC7A11是典型的铁死亡相关基因，受P53负调控。CREB结合蛋白（CBP）是P53乙酰化的关键乙酰转移酶，对其靶基因转录具有重要调控作用。在此，我们发现STAT6通过与CBP竞争性结合，抑制P53乙酰化并转录恢复SLC7A11表达，从而负调控铁死亡。最后，肺特异性STAT6过表达减少了铁死亡并减轻了CS和LPS诱导的肺损伤。我们的发现揭示STAT6是铁死亡的关键调节因子，可能成为治疗急性肺损伤的潜在治疗靶点。