基于DNA甲基化驱动基因的预后特征揭示胰腺癌免疫微环境

胰腺癌（PACA）以免疫抑制性为特征，仍是全球最致命的恶性肿瘤之一。据报道，异常的DNA甲基化（DNAm）影响肿瘤免疫微环境。在此，我们通过整合分析从TCGA、ICGC、ArrayExpress和GEO数据库获得的表观基因组、转录组、基因组和临床病理数据，评估了DNA甲基化驱动基因（MDGs）在PACA中的作用。此后，我们建立了一个包含GPRC5A、SOWAHC、S100A14和ARNTL2的四-MDG特征。高风险评分与较差的组织学分级和晚期TNM分期相关。生存分析显示该特征对OS具有显著的预测效果。WGCNA显示该特征可能与免疫系统相关，而高风险评分可能反映免疫失调。此外，GSEA和GSVA显示高风险评分亚组中p53通路和错配修复通路显著富集。免疫浸润分析显示，低评分亚组中CD8+ T细胞更丰富，而M0巨噬细胞呈现相反趋势。此外，癌症免疫循环（CIC）的负调控基因说明免疫抑制因子TGFB1、VEGFA和CD274（PDL1）均与风险评分正相关。进一步地，四个特征基因与CD8+淋巴细胞负相关，但与髓源性抑制细胞（MDSC）正相关。相反，高风险评分标本表现出更高的肿瘤突变负荷（TMB），可能对某些化疗和靶向药物有更好的反应，这将有利于PACA患者的分层。另一方面，我们使用本中心接受根治性手术的患者石蜡包埋PACA样本研究了四个MDGs的相应蛋白，发现这四种蛋白在癌组织中均升高，可能作为PACA患者的预后标志物，高表达预示不良预后。总之，我们成功建立了基于四个MDG的PACA患者预后特征。我们设想该特征将有助于评估瘤内免疫纹理，并能够识别用于精准治疗的新型分层生物标志物。