YAP通过调控CDK6信号防止星形胶质细胞过早衰老及阿尔茨海默病的认知衰退

随着衰老，衰老星形胶质细胞积累并导致脑功能障碍和阿尔茨海默病（AD）等疾病，然而衰老过程中星形胶质细胞衰老的机制仍不清楚。在本研究中，我们发现Yes相关蛋白（YAP）在衰老小鼠和AD模型小鼠的海马星形胶质细胞中，以及在D-半乳糖和百草枯诱导的衰老星形胶质细胞中，以Hippo通路依赖的方式下调并失活。星形胶质细胞中条件性敲除YAP显著促进了星形胶质细胞的过早衰老，包括细胞增殖减少、肥大形态、衰老相关β-半乳糖苷酶活性增加，以及p16、p53和NF-κB等衰老相关基因上调，Lamin B1下调。对其潜在机制的进一步探索揭示，在体内和体外YAP敲除的星形胶质细胞中，细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）的表达降低，而CDK6的异位过表达部分挽救了YAP敲除诱导的星形胶质细胞衰老。最后，通过XMU-MP-1（一种Hippo激酶MST1/2抑制剂）激活YAP信号部分挽救了星形胶质细胞的衰老，并改善了AD模型小鼠和衰老小鼠的认知功能。综上，我们的研究确定了YAP-CDK6通路在体外和体内防止星形胶质细胞衰老中的未知功能，这可能为延缓脑衰老和AD等衰老相关神经退行性疾病提供进一步的见解和新靶点。