创伤性脑损伤后小胶质细胞氧化爆发期间的质子外排加剧病理性酸中毒

酸中毒是与神经创伤相关的研究最少的继发性损伤机制之一。脑pH值的急性降低与创伤性脑损伤（TBI）患者的不良长期预后相关，然而，其时间动态和潜在机制尚不清楚。作为神经炎症的关键驱动因素，我们假设小胶质细胞直接调节TBI后的酸中毒，从而加重神经功能预后。使用成年雄性小鼠的控制性皮质撞击模型，我们证明损伤后数周内，小胶质细胞内的pH值和损伤周围细胞外pH值显著降低。小胶质细胞增殖和活性氧（ROS）的产生在第一周内也增加，与损伤周围细胞外ROS水平的增加相呼应。通过集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂PLX5622耗竭小胶质细胞，显著减轻了损伤后脑内细胞外酸中毒、ROS产生和炎症。机制上，我们确定电压门控质子通道Hv1促进小胶质细胞的氧化爆发活性和酸外排。与野生型对照相比，缺乏Hv1的小胶质细胞产生ROS和外排质子的能力降低。重要的是，Hv1缺陷小鼠在TBI后表现出减轻的病理性酸中毒和炎症，从而带来长期的神经保护和功能恢复。因此，我们的数据确立了小胶质细胞Hv1质子通道作为头部损伤中整合炎症和损伤微环境内酸中毒的重要环节。