GSK3-ARC/Arg3.1 和 GSK3-Wnt 信号轴触发中年Shugoshin 1 小鼠的淀粉样蛋白-β积累和神经炎症

在中年开始的大脑淀粉样蛋白-β积累被认为是晚发性阿尔茨海默病（LOAD）发病机制中的关键触发事件。然而，其分子机制仍然难以捉摸。Shugoshin 1（Sgo1−/+）小鼠模型，一种模拟人类AD中高发生率的有丝分裂 cohesinopathy-基因组不稳定性的模型，在老年时表现出大脑中淀粉样蛋白-β的自发积累。通过该模型，预期可以获得对LOAD发展分子机制的新见解。在本研究中，在Sgo1−/+模型中，大脑淀粉样蛋白-β积累的首次出现被确定为15-18月龄（中年晚期）。淀粉样蛋白-β积累与意外的GSK3α/β失活、Wnt信号激活和ARC/Arg3.1积累相关，提示涉及GSK3-Arc/Arg3.1轴和GSK3-Wnt轴。正如在人类AD大脑中观察到的，伴有IFN-γ表达的神经炎症与淀粉样蛋白-β积累同时发生，并在老年（24月龄）Sgo1−/+模型小鼠中显著。AD相关蛋白组（氧化应激防御、线粒体能量代谢和β-氧化及过氧化物酶体）分析表明（a）中年Sgo1−/+大脑中Pdk1和Phb早期增加，以及（b）在老年时，130种测试蛋白中有32种失调。因此，在Sgo1−/+模型中，初始淀粉样蛋白-β积累被认为是由GSK3失活以及由此产生的Wnt激活和ARC/Arg3.1积累触发的。该模型显示出与人类LOAD相似的特征和受影响通路，包括神经炎症，证明其作为LOAD发展机制研究工具和临床前AD药物研发的潜力。