自噬受体OPTN（optineurin）通过清除FABP3调控衰老过程中间充质干细胞命运及骨-脂平衡

老年性骨质疏松症（OP）通常伴有自噬活性下降。OPTN（optineurin），一种巨自噬/自噬（以下简称自噬）受体，被发现在选择性格自噬中发挥关键作用，将自噬与骨代谢联系起来。然而，其在成骨中的作用仍不清楚。在此，我们确定Optn是骨髓间充质干细胞（MSCs）命运决定的关键分子，其在衰老小鼠中表达下降。衰老小鼠表现出骨质疏松性骨丢失、MSCs衰老增加、成骨减少和成脂增强，optn–/– 小鼠也是如此。重要的是，通过将野生型MSCs移植到optn–/– 小鼠或使用含Optn的慢病毒感染optn–/– 小鼠来恢复Optn，可挽救骨丢失。引入功能丧失突变体OptnK193R未能重建骨-脂平衡。我们进一步确定FABP3（脂肪酸结合蛋白3，肌肉和心脏）是OPTN的一个新型选择性自噬底物。FABP3促进MSCs的成脂分化并抑制成骨分化。敲低FABP3可减轻optn–/– 小鼠和衰老小鼠的骨丢失。我们的研究表明，衰老过程中OPTN表达减少可能导致OP，原因在于缺乏通过选择性自噬对FABP3的降解。FABP3积累损害MSCs的成骨分化，导致OP的发生。因此，重新激活OPTN或抑制FABP3将为治疗老年性OP开辟新途径。