PFKFB3和VEGF的双重抑制使胶质母细胞瘤肿瘤血管正常化、减少乳酸产生并改善化疗效果：来自蛋白表达谱和MRI的见解

理由：肿瘤血管正常化（TVN）正在成为提高包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的多种癌症抗癌治疗效果的新兴策略。然而，目前面临的一个常见且严峻的挑战是TVN效应的短暂性，阻碍了在TVN窗口期间持续给予抗癌治疗。此外，缺乏基于非造影剂的成像生物标志物来监测TVN过程，推迟了TVN策略的临床转化。在本研究中，我们探讨了双重抑制VEGF和糖酵解激活因子PFKFB3是否能增强GBM中的TVN效应。采用动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）和体素内不相干运动（IVIM）-MRI监测TVN过程，并确定IVIM-MRI是否可作为无需外源性造影剂给药而监测TVN窗口的候选或补充成像生物标志物。方法：建立小鼠原位患者来源的GBM异种移植瘤，并分别用贝伐珠单抗（BEV）、3PO（PFKFB3抑制剂）、BEV+3PO双重治疗或生理盐水处理。在治疗前和治疗后不同时间点评估血管形态、肿瘤缺氧和乳酸水平。使用多柔比星评估化疗疗效和药物递送。进行血管生成细胞因子微阵列和Western blotting以表征治疗后分子谱。通过DCE-和IVIM-MRI监测TVN过程。进一步分析病理指标与MRI参数的相关性。结果：双重治疗延长了生存期并延缓了肿瘤生长，效果优于各单一治疗，同时伴随细胞增殖减少和细胞凋亡增加。双重治疗增强了TVN效应，从而减轻肿瘤缺氧、减少乳酸产生，并提高多柔比星的疗效和递送。机制上，双重治疗后多种血管生成细胞因子和通路下调。值得注意的是，双重治疗抑制了内皮细胞和肿瘤细胞中Tie1的表达，Tie1是TVN的关键调节因子。DCE-和IVIM-MRI数据显示，双重治疗诱导了更均质和显著的TVN效应，其特征在于肿瘤核心和肿瘤边缘的血管功能改善。相关分析显示，IVIM-MRI参数D*与TVN病理指标的相关性优于DCE-MRI参数Ktrans。结论：我们的结果提出了一个克服BEV单药治疗当前局限性的合理策略，通过整合VEGF和PFKFB3阻断的协同效应，通过持续的TVN效应增强化疗疗效。此外，我们揭示了IVIM-MRI参数D*作为补充成像生物标志物，在无需外源性造影剂注射的情况下更精确地监测TVN窗口的巨大潜力。