一种新型特异性过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调节剂YR4-42改善饮食诱导肥胖小鼠的高血糖、血脂异常和肝脏脂肪变性

目的：评估一种新型四氢异喹啉衍生物YR4-42作为选择性PPARγ调节剂（SPPARM），并探讨其在体外和体内的抗糖尿病作用。材料与方法：以两种标准的全PPARγ激动剂罗格列酮和吡格列酮作为对照，通过生化和基于细胞的报告基因实验评估YR4-42的PPARγ结合亲和力和反式激活作用。还评估了YR4-42招募PPARγ共激活因子的能力。在3T3-L1脂肪细胞中研究了YR4-42对脂肪生成、葡萄糖消耗和PPARγ Ser273磷酸化的影响。在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）C57BL/6J小鼠中研究了YR4-42和吡格列酮（作为阳性对照）对葡萄糖和脂质代谢的影响。还在体外和体内评估了参与葡萄糖和脂质代谢的PPARγ靶基因的表达。结果：体外生化和基于细胞的功能实验表明，与全激动剂相比，YR4-42与PPARγ的结合亲和力、反式激活作用以及招募共激活因子甲状腺激素受体相关蛋白复合物220kDa组分（TRAP220）和PPARγ共激活因子1-α（PGC1α）的能力均较弱。在3T3-L1脂肪细胞中，YR4-42显著改善葡萄糖消耗而无脂肪生成作用，同时阻断肿瘤坏死因子α介导的PPARγ在Ser273位的磷酸化，从而上调PPARγ Ser273磷酸化依赖性基因的表达。此外，在DIO小鼠中，口服YR4-42可改善高血糖，其胰岛素增敏效果与吡格列酮相似。重要的是，YR4-42还改善了与高脂血症相关的肝脏脂肪变性，且不引起体重增加，这避免了吡格列酮的主要副作用。因此，YR4-42似乎选择性调节PPARγ反应。基因表达分析支持了这一发现，表明YR4-42在DIO小鼠中选择性靶向与葡萄糖和脂质代谢相关的PPARγ调控基因。结论：我们得出结论，YR4-42是一种新型抗糖尿病候选药物，与标准PPARγ激动剂相比具有显著优势。应在临床前和临床研究中进一步研究YR4-42。