ERBB3、IGF1R和TGFBR2表达与胶质母细胞瘤中PDGFR表达相关，并参与胶质母细胞瘤细胞的PDGFR抑制剂耐药

胶质瘤是脑内最常见的恶性肿瘤，分为四级（I、II、III和IV级），其中IV级胶质瘤也称为胶质母细胞瘤（GBM）。受体酪氨酸激酶（RTKs）的异常激活，包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR），在胶质瘤中常见。越来越多的证据表明，PDGFR在胶质瘤的发生和发展中发挥关键作用，是GBM治疗的有前景的药物靶点。然而，PDGFR抑制剂（PDGFRi）在临床试验中失败，至少部分原因是其他RTKs的激活，这补偿了PDGFR的抑制并使肿瘤细胞对PDGFRi产生耐药。因此，识别导致PDGFRi耐药的RTKs可能提供新的治疗靶点，以协同增强PDGFRi的疗效。在本研究中，我们分析了TCGA胶质瘤数据库，发现三种RTKs即ERBB3、IGF1R和TGFBR2的mRNA表达与PDGFR的表达正相关。免疫共沉淀实验表明这三种RTKs与PDGFR在GBM细胞中存在新的相互作用。此外，在GBM细胞中PDGFR与ERBB3、IGF1R或TGFBR2的共表达减弱了PDGFRi的毒性，并在PDGFRi存在下维持了PDGFR下游靶标的激活。因此，ERBB3、IGF1R和TGFBR2可能参与GBM细胞的PDGFRi耐药。与这一观点一致，PDGFRi与靶向ERBB3或IGF1R的抑制剂联合使用比单独使用每种抑制剂更能有效抑制GBM细胞的生长。PDGFR与ERBB3、IGF1R和TGFBR2的正相关在66例GBM患者样本中进一步得到证实。有趣的是，生存分析显示，在PDGFRA高表达的GBM患者中，ERBB3预示不良预后。总之，我们的工作表明ERBB3、IGF1R和TGFBR2是PDGFRi耐药的原因，并揭示ERBB3可作为PDGFRA高表达GBM的潜在预后标志物和治疗靶点。