锌指转录因子Slug通过招募赖氨酸特异性去甲基化酶1在人乳腺癌中转录下调ERα

雌激素受体α（ERα）与上皮-间质转化、侵袭和转移相关，是乳腺癌患者重要的治疗预测因子和预后因素。三阴性乳腺癌（TNBC）以激素受体和人表皮生长因子受体2（Her2）缺失为特征，缺乏有效的靶向治疗且预后差。不幸的是，在乳腺癌中，ERα缺失导致激素非依赖性和内分泌治疗耐药的分子机制仍有待阐明。在本研究中，我们观察到锌指转录抑制因子Slug与ERα表达在人乳腺癌组织和细胞系中均呈负相关。在ERα阴性乳腺癌患者中，高Slug信使RNA表达显示明显更短的无复发生存期。我们发现Slug结合雌激素受体1基因（ESR1）启动子中的E-box以抑制其表达。更具体地说，Slug将赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）招募至E-box，从而通过去甲基化H3K4me2抑制ERα表达，这通过Slug与LSD1之间的相互作用得到证实。此外，在MDA-MB-231细胞中敲低LSD1后，结合E-box的H3K4me2量显著增加。在功能上，单独敲低Slug或LSD1，或同时敲低两者后，增殖、侵袭和转移能力显著受到抑制。综上，这些结果表明Slug通过将LSD1招募至ESR1启动子，在乳腺癌中转录抑制ERα表达。因此，靶向抑制Slug和LSD1可能恢复ERα并导致对激素治疗的再敏感化，为ERα阴性乳腺癌患者，尤其是TNBC患者提供新的治疗策略。