过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活增强β细胞未折叠蛋白反应并拯救非肥胖糖尿病小鼠的早期血糖恶化和β细胞死亡。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是胰岛β细胞未折叠蛋白反应失败，随后出现内质网应激和细胞死亡。噻唑烷二酮类是激活核受体PPAR-γ的胰岛素增敏剂，已被证明可部分改善人类和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的自身免疫性1型糖尿病。我们假设噻唑烷二酮类独立于胰岛素敏感性减少β细胞应激和死亡。为验证此假设，雌性NOD小鼠在糖尿病前期给予吡格列酮，并评估胰岛素敏感性和β细胞功能相对于对照组。吡格列酮处理的小鼠与对照组相比，体重增加、身体脂肪分布和胰岛素敏感性相同。然而，处理小鼠表现出显著改善的葡萄糖耐量，血清胰岛素水平升高，β细胞死亡减少，β细胞质量增加。吡格列酮的作用独立于对T细胞的作用，因为胰腺淋巴结T细胞群体未改变，T细胞增殖不受吡格列酮影响。处理小鼠分离的胰岛表现出更稳健的未折叠蛋白反应，Bip和ATF4增加，剪接Xbp1 mRNA减少。吡格列酮的作用似乎是直接作用于β细胞，因为吡格列酮处理小鼠的胰岛显示PPAR-γ（Ser-273）磷酸化减少。我们的结果表明，PPAR-γ激活通过增强未折叠蛋白反应直接改善NOD小鼠的β细胞功能和存活，并提示阻断PPAR-γ（Ser-273）磷酸化可能预防1型糖尿病。