Keap1/Nrf2通路激活导致高脂饮食小鼠肝脏糖异生和脂肪生成程序受抑制。

Keap1/Nrf2通路已知调控一系列细胞保护和抗氧化基因的表达，已在肥胖和2型糖尿病（以慢性氧化应激为特征的疾病）的背景下进行了研究。然而，越来越多的证据表明，转录因子Nrf2可以与不直接与细胞保护相关的通路发生交叉对话。我们当前的工作聚焦于Nrf2对肝脏糖异生和脂肪生成的影响，这两种代谢过程在肥胖/糖尿病状态下失调。为此，使用了Nrf2通路激活的遗传小鼠模型（Keap1-hypo；两个Keap1等位基因均为亚效等位基因），并给予3个月的高脂饮食，同时设置相关的野生型对照小鼠。与野生型小鼠相比，Keap1-hypo小鼠部分免受肥胖影响，空腹血糖和胰岛素水平较低，肝脏脂肪变性程度较轻。与AMPK信号传导激活相伴，Keap1-hypo小鼠肝脏中关键的糖异生和脂肪生成酶受到抑制。原代Keap1-hypo肝细胞培养物也显示AMPK信号传导增强，葡萄糖生成减少。总之，肝脏中Keap1/Nrf2信号传导增强伴随着糖异生和脂肪生成的抑制，这至少可以部分解释Keap1-hypo小鼠糖尿病表型的改善。