氧化应激诱导的Notch1信号传导促进间充质干细胞中心脏基因表达

背景：心肌梗死（MI）后施用骨髓来源的间充质干细胞（MSCs）可产生适度的功能改善。然而，MI后微环境变化（如氧化应激水平升高）对MSCs心脏基因表达的影响仍不清楚。方法：从成年大鼠骨髓中分离MSCs，并用H2O2（0.1至100 μM）处理1周或用葡萄糖氧化酶（GOX；0至5 mU/ml）处理48小时，以分别模拟长期脉冲或短期持续的H2O2水平。结果：在100 μM H2O2或5 mU/ml GOX处理的MSCs中，所选内皮基因（Flt1、vWF、PECAM1）和早期心脏标志物（nkx2-5、αMHC）的mRNA表达显著增加，而早期平滑肌标志物（平滑肌α-肌动蛋白和sm22α）和成纤维细胞标志物波形蛋白减少，如实时PCR所测量。有趣的是，细胞表面受体Notch1的mRNA表达和活性显著增加，其下游靶标Hes5和Hey1也增加。用100 μM H2O2和γ-分泌酶抑制剂共同处理MSCs，该抑制剂阻止Notch信号传导，消除了心脏和内皮基因的增加，同时增强了平滑肌标志物的减少。此外，在GOX处理时，观察到Notch1下游靶标Wnt11显著增加。用成年大鼠心脏来源的祖细胞也获得了类似的结果。结论：这些数据表明，H2O2或GOX介导的氧化应激上调Notch1信号传导，促进成年干/祖细胞中心脏基因表达，可能涉及Wnt11。调节Notch激活和H2O2介导的氧化应激之间的平衡可能改善基于成体干细胞的心脏修复和再生疗法。