CMHX008，一种PPARγ部分激动剂，增强胰岛素敏感性且对骨丢失影响较小

传统的噻唑烷二酮类药物（TZDs），如罗格列酮，是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的强效激动剂，可用于治疗2型糖尿病，但伴有不良效应，包括骨折风险增加。本研究旨在比较新型TZDs类似物PPARγ部分激动剂CMHX008与罗格列酮的胰岛素增敏功效和骨丢失副作用。采用TR-FRET PPARγ竞争性结合实验比较CMHX008与罗格列酮的结合亲和力。给小鼠施用载体、CMHX008或罗格列酮16周。使用间充质干细胞（MSCs）检测化合物处理后向成骨细胞分化的差异。TR-FRET显示CMHX008与PPARγ的结合亲和力低于罗格列酮。接受CMHX008处理的小鼠表现出与罗格列酮处理小鼠相似的胰岛素增敏作用，这与显著抑制PPARγ Ser273磷酸化以及通过促进脂肪组织中胰岛素受体和Akt的磷酸化来改善胰岛素敏感性有关。Micro-CT和组织形态计量学分析表明，CMHX008治疗后骨小梁丢失程度弱于罗格列酮，这由BV/TV、Tb.N、Tb.Th、Tb.Sp和矿物质沉着率的改变所证实。在成骨细胞分化试验中，CMHX008处理的MSCs显示出比罗格列酮处理的细胞更高的ALP活性和骨形成标志物mRNA水平。因此，CMHX008表现出与罗格列酮相似的胰岛素增敏效果，且骨丢失风险较低，提示保留PPARγ活性可消除TZDs的骨骼副作用，同时维持其胰岛素增敏特性。