GSK-3β抑制自噬并增强非小细胞肺癌的放射敏感性

背景：放射治疗是癌症最常见且有效的治疗方法之一，提高治疗过程中肿瘤组织的放射敏感性至关重要。我们报道了糖原合成酶激酶3（GSK-3）β调节自噬的机制，以及自噬对非小细胞肺癌（NSCLC）放射敏感性的影响。方法：采用免疫组织化学染色检测89例有随访数据的NSCLC患者组织中GSK-3β的表达，以及X射线放疗后NSCLC组织中GSK-3β和自噬的表达状态。Western blots用于定量检测A549细胞经GSK-3β抑制剂处理后以及H460细胞转染不同活性的GSK-3β突变体并经X射线照射后自噬相关蛋白表达的变化。克隆形成实验用于测量自噬对细胞增殖的影响。结果：GSK-3β表达与NSCLC分化呈正相关（P<0.05），在89例NSCLC患者中，GSK-3β阴性表达与更好的预后相关。X射线照射后，NSCLC组织中GSK-3β和p62的表达水平降低，自噬相关蛋白LC3的表达水平升高。A549和H460细胞被选为代表性的GSK-3β高表达和GSK-3β低表达细胞系。将不同的GSK-3β突变体[野生型GSK-3β（GSK-3β-WT）、组成性激活的GSK-3β（GSK-3β-S9A）和催化失活的GSK-3β（GSK-3β-K85R）]转染H460细胞并进行X射线照射后，AMPK和LC3表达水平降低，p62表达水平升高。这些效应在GSK-3β-S9A突变体中尤为显著。在A549细胞中，抑制GSK-3β并进行X射线照射后，AMPK和LC3蛋白表达水平升高。此外，当自噬被抑制时，细胞增殖降低。结论：我们的研究揭示，GSK-3β表达与NSCLC分化相关，GSK-3β阴性肿瘤患者预后更好。X射线照射抑制GSK-3β表达并促进自噬。因此，GSK-3β抑制自噬并增强NSCLC细胞的放射敏感性。