靶向葡萄糖抑制的海马CCK中间神经元可预防饮食诱导肥胖中的认知障碍

代谢紊乱与认知衰退风险增加密切相关，西方饮食模式的高脂饮食（HFD）被认为是关键促进因素。然而，其潜在的细胞和分子机制仍不清楚。在此，我们证明短期HFD（stHFD）摄入通过诱导齿状回（DG）胆囊收缩素表达中间神经元（CCK-INs）的过度活跃来破坏记忆处理。我们确定DG CCK-INs为葡萄糖抑制性神经元，它们对stHFD诱导的DG葡萄糖可用性降低做出反应而变得过度活跃，这与糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化增加相一致。恢复葡萄糖可用性、降低PKM2表达或抑制PKM2活性可正常化CCK-IN活性并挽救记忆缺陷。此外，在饮食诱导肥胖小鼠模型中，预防CCK-IN过度活跃或PKM2磷酸化的干预措施可防止长期认知障碍。这些发现揭示了饮食代谢应激破坏海马功能的一种先前未识别的机制，并强调DG CCK-INs和PKM2是预防与代谢紊乱相关的认知衰退的有前景的治疗靶点。