应答适应性泽布替尼和替雷利珠单抗作为增强复发/难治性大B细胞淋巴瘤CD19 CAR T细胞治疗的潜在策略：一项回顾性观察研究

背景：CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是治疗复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的潜在方法。靶向治疗策略的组合，特别是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂泽布替尼和程序性死亡-1抑制剂替雷利珠单抗，可能改善临床结局并调节肿瘤微环境（TME）。方法：我们研究了2021年6月至2023年3月期间接受应答适应性泽布替尼联合替雷利珠单抗治疗并接受CD19 CAR T细胞治疗的R/R LBCL患者。患者从白细胞分离术至输注后第28天每日接受泽布替尼治疗；达到完全缓解的患者继续接受泽布替尼单药治疗3个月，而部分缓解的患者接受泽布替尼联合治疗3个月和替雷利珠单抗治疗长达2年。我们评估了总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。对可用的肿瘤样本进行了DNA测序和RNA测序，以分析遗传异常和TME特征。结果：共纳入54例LBCL患者，中位随访23.6个月。第28天、第3个月和第6个月的ORR分别为94%（CRR 66%）、87%（CRR 80%）和80%（CRR 76%）。2年PFS率和2年OS率分别为68%和76%。中位PFS和中位OS均未达到。≥3级细胞因子释放综合征发生率为9%，未观察到≥3级神经毒性。基因组和转录组数据表明，该方案在不同遗传亚型中均有效，并消除了TME内的T细胞耗竭。然而，具有脂质代谢失调的肿瘤浸润M2巨噬细胞与不良临床结局相关。结论：应答适应性泽布替尼和替雷利珠单抗可能增强CAR T细胞疗法在R/R LBCL中的疗效，且安全性良好，有效对抗T细胞耗竭。未来的研究应侧重于通过重编程脂质代谢来靶向M2巨噬细胞，以进一步减轻免疫抑制性TME。