ACSF2-PGK1相互作用通过调节Keap1/Nrf2信号促进糖尿病肾病肾小管上皮细胞铁死亡

目的：最近的研究强调了肾脏疾病与铁死亡之间的密切关联。然而，铁死亡在糖尿病肾病（DN）中的作用仍不清楚。本研究旨在确定ACSF2在DN肾小管损伤中的作用及其潜在机制。方法：我们建立了体内（db/db小鼠）和体外（高糖诱导的HK-2细胞）糖尿病肾病模型。结果：在DN患者和db/db小鼠的肾小管中观察到ACSF2显著上调。ACSF2表达与肾小管损伤和肾功能相关，表明其可作为DN患者的独立生物标志物。沉默ACSF2通过减少氧化应激诱导的铁死亡，在体内和体外减轻了高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤。机制上，液相色谱-串联质谱和免疫共沉淀表明ACSF2特异性结合PGK1。ACSF2通过调节PGK1丝氨酸203位点的磷酸化影响Keap1二聚化，进而影响NRF2的水平。此外，PGK1通过去泛素化稳定ACSF2，形成正反馈环路。结果提供了证据表明ACSF2与PGK1的相互作用通过调节氧化应激诱导的铁死亡促进DN进展。讨论：ACSF2参与氧化应激与铁死亡之间的串扰。这可能是DN的潜在治疗靶点。