SGLT2抑制剂对ob/ob小鼠脂肪组织和肝脏代谢表型及FGF-21表达的影响较弱

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的代谢效应，如脂解和异位脂肪减少，似乎与成纤维细胞生长因子21（FGF-21）的合成有关，FGF-21类似物目前正在研究用于治疗肥胖并发症如代谢功能障碍相关脂肪性肝病。然而，肥胖症中FGF-21水平反常升高，表明存在激素抵抗状态，可能阻碍SGLT2i的获益。方法：为确定不同的能量状态是否影响对SGLT2i的反应，我们评估了达格列净给药对9周龄C57BL/6J野生型和B6.V-LEP ob/ob小鼠（作为遗传性肥胖模型）的影响。评估了血糖、体重和食物摄入，并测定了皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）和棕色脂肪组织（BAT）中FGF-21的表达。在肝脏中，评估了FGF-21基因表达、蛋白浓度和甘油三酯含量。结果：ob/ob小鼠的血糖水平和体重高于瘦小鼠。治疗4周后，达格列净降低了两种动物模型的血糖水平和体重，但瘦小鼠的体重减轻更为显著。ob/ob小鼠的SAT、VAT和肝脏中FGF-21的基线表达较高，而在两组动物的BAT中几乎检测不到。治疗期后，达格列净仅在瘦动物的VAT中增加FGF-21表达，而在ob/ob小鼠中表达不受影响。在肝脏分析中观察到类似效应，甘油三酯含量无变化。结论：SGLT2i给药在ob/ob小鼠中的代谢效应不如瘦小鼠明显。该数据提示肥胖症中反应较不敏感，可能是由于慢性刺激导致SGLT2i-FGF-21轴异常，在管理遗传性肥胖患者时应考虑这一点。