网络药理学、分子对接和非靶向代谢组学揭示清肺通络膏改善呼吸道合胞病毒肺炎的多靶点效应的分子机制

目的：清肺通络膏（QFP）是一种改良的中医院内制剂，因其在治疗呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎方面具有良好的临床疗效、便利性、经济性和患者依从性，是一种有吸引力的治疗选择。本研究旨在从减轻肺部炎症的角度探讨QFP对RSV大鼠的作用机制，并进一步探讨QFP影响下RSV大鼠血清代谢物和代谢通路的变化。方法：本研究采用网络药理学方法和分子对接结合分子生物学和代谢组学从多维角度筛选和验证治疗靶点。利用开放的在线数据库推测有效成分和疾病的基因靶点。然后，我们使用String数据库检查药物和疾病共同靶点的基本相互作用。进行在线富集分析以预测功能通路。应用分子对接来发现必需成分与关键基因靶点之间的结合模式。最后，我们在RSV诱发的大鼠肺炎模型中证明了QFP的抗炎能力，并结合代谢组学结果解释了其机制。结果：共确定19个关键靶点为核心靶点：肿瘤坏死因子（TNF）、诱导型一氧化氮合酶2（NOS2）、丝裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）、G1/S特异性细胞周期蛋白-D1（CCND1）、信号转导和转录激活因子1-α/β（STAT1）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（SRC）、细胞肿瘤抗原p53（TP53）、白细胞介素-6（IL6）、缺氧诱导因子1-α（HIF1A）、RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、热休克蛋白HSP 90-α（HSP90AA1）、酪氨酸蛋白激酶JAK2（JAK2）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1（CDKN1A）、丝裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、表皮生长因子受体（EGFR）、myc原癌基因蛋白（MYC）、蛋白c-Fos（FOS）和转录因子p65（RELA）。QFP主要通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/RAC AKT通路、HIF-1通路、IL-17通路、TNF通路和MAPK通路治疗RSV肺炎。动物实验证明QFP能有效改善RSV诱导的肺部炎症。QFP治疗共有28种代谢物发生显著变化，其中4条代谢通路与网络药理学分析的KEGG通路一致，提示它们可能是与治疗相关的关键过程。结论：这些结果为QFP作为一种有前景的抗RSV药物的作用机制提供了重要的见解。