基于生物信息学分析、机器学习与实验验证揭示与二硫化物应激性死亡相关的子宫内膜异位症发病机制、生物标志物及潜在治疗药物

背景：子宫内膜异位症（EMs）是一种发病机制尚未明确的疑难疾病。二硫化物应激性死亡（disulfidptosis）是一种新发现的由二硫键应激引起的程序性细胞死亡形式，有望治疗多种疾病。然而，二硫化物应激性死亡相关基因（DRGs）在EMs中的潜在作用仍不明确。本研究旨在基于生物信息学分析、机器学习和动物实验，从二硫化物应激性死亡的角度深入探索参与EMs的关键二硫化物应激性死亡基因，并探寻新的诊断标志物和候选治疗化合物。结果：对EMs在位和异位子宫内膜组织的关键模块基因和差异表达基因（DEGs）的富集分析提示，EMs与二硫化物应激性死亡密切相关。随后，我们在在位和异位子宫内膜组织中分别获得了20个和16个二硫化物应激性死亡相关DEGs。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络揭示了基因之间的复杂相互作用，并分别在在位和异位子宫内膜组织中筛选出9个和10个枢纽基因。此外，免疫浸润分析揭示了与健康对照相比，在位和异位子宫内膜组织中的免疫细胞、人类白细胞抗原（HLA）基因集和免疫检查点存在显著差异。此外，上述枢纽基因与EMs的免疫微环境密切相关。进一步地，我们应用四种机器学习算法在在位和异位子宫内膜组织中筛选特征基因，包括二元逻辑回归（BLR）、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）、支持向量机-递归特征消除（SVM-RFE）和极端梯度提升（XGBoost）。模型训练和超参数调整在80%的数据上采用十折交叉验证方法进行，并在测试集中进行测试，通过六个指标（灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性和曲线下面积）确定了这些模型出色的诊断性能。基于机器学习最终确定了7个在位特征基因（ACTB, GYS1, IQGAP1, MYH10, NUBPL, SLC7A11, TLN1）和5个异位特征基因（CAPZB, CD2AP, MYH10, OXSM, PDLIM1）。独立验证数据集也显示了特征基因（IQGAP1, SLC7A11, CD2AP, MYH10, PDLIM1）在预测EMs方面的高准确性。此外，我们基于异位特征基因筛选出12种针对EMs的特异性化合物，并在EMs小鼠模型的异位病灶中进一步验证了维A酸对特征基因的药理作用。结论：本研究基于生物信息学分析、机器学习和动物实验证实了二硫化物应激性死亡与EMs之间的密切关联。进一步研究二硫化物应激性死亡在EMs中的生物学机制，有望为寻找潜在的诊断生物标志物和革命性的EMs治疗方法带来新的进展。