格列美脲减轻P301S转基因小鼠的tau蛋白病和神经炎症：AKT/GSK3β信号通路的作用

背景与目的：tau蛋白病是一组与tau蛋白相关的神经退行性疾病。tau蛋白激酶和磷酸酶活性之间的失衡导致tau蛋白过度磷酸化及随后的神经退行性变。大量研究表明2型糖尿病（T2D）与神经退行性疾病之间存在密切联系。因此，寻找一种对T2D和神经保护具有双重治疗作用的药物将是一个有前景的思路。因此，本研究评估了格列美脲（GPD）对tau蛋白病的潜在神经保护作用。方法：采用P301S小鼠模型模拟tau蛋白病，以C57BL/6野生型小鼠（WT）作为对照。通过蛋白质印迹法评估皮层和海马中磷酸化和乙酰化tau蛋白的水平。评估了GPD对tau蛋白病相关酶、神经炎症和凋亡标志物的影响。此外，通过平行杆地板测试和开阔场地测试分析了其对抗焦虑样行为和运动障碍的神经保护作用。结果：GPD显著改善了P301S小鼠的运动障碍、焦虑样行为和神经退行性变。通过降低GSK3β、增加磷酸化AKT与总AKT的比例、增加PP2A以及使CDK5水平正常化，P301S小鼠皮层和海马中的磷酸化tau和乙酰化tau均显著降低。此外，GPD治疗还通过降低NF-κB、TNF-α和caspase-3水平减轻了神经炎症和凋亡。结论：目前的数据表明，GPD对tau蛋白病、行为后果、神经退行性变、神经炎症和凋亡具有保护作用。因此，GPD是治疗与tau蛋白病相关的神经退行性疾病的一种有前景的药物。