E-钙黏蛋白缺失诱导IGF1R活化并揭示浸润性小叶乳腺癌中的可靶向通路

无特殊类型乳腺癌（NST；通常称为浸润性导管癌（IDC））和浸润性小叶癌（ILC）是乳腺癌的两种主要组织学亚型，在临床病理和分子特征上存在显著差异。ILC的定义性病理特征是细胞粘附蛋白E-钙黏蛋白（CDH1）的缺失。我们先前已表明E-钙黏蛋白作为胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的负调控因子，并提出ILC中E-钙黏蛋白的缺失使细胞对生长因子信号敏感，从而改变它们对生长因子信号抑制剂及其下游激活因子的敏感性。为了研究这种潜在的治疗脆弱性，我们生成了CRISPR介导的CDH1敲除（CDH1 KO）IDC细胞系（MCF7、T47D、ZR75.1），以揭示E-钙黏蛋白缺失导致IGF通路激活的机制。CDH1 KO细胞表现出增强的侵袭和迁移，且在IGF1、血清和I型胶原蛋白刺激下进一步升高。CDH1 KO细胞对IGF表现出增加的敏感性，导致下游信号增强。尽管野生型（WT）和CDH1 KO细胞之间膜性IGF1R水平差异极小，但在CDH1 KO细胞中观察到显著更高的配体-受体相互作用，可能赋予增强的下游信号激活。关键的是，在CDH1 KO细胞和ILC患者来源类器官中观察到对IGF1R、PI3K、Akt和MEK抑制剂的敏感性增加。意义：总体而言，这表明这些靶点需要在ILC治疗中进一步探索，且CDH1缺失可能作为患者分层反应生物标志物加以利用。